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2019 ASCO 牛晓辉教授:抗血管生成药物治疗软组织肉瘤——希望照

  1. 添加时间:2019-09-03
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  原标题:2019 ASCO 牛晓辉教授:抗血管生成药物治疗软组织肉瘤——希望照进现实

  当地时间2019年5月31日至6月4日,全球规模最大、学术水平最高的肿瘤盛会——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会在芝加哥召开。2019ASCO肉瘤领域专场共入选9篇口头报告:3篇新辅助探索,4篇新药治疗特殊亚型软组织肉瘤(STS),2篇药物联合治疗晚期肉瘤。其中肉瘤专场公布了2项抗血管生成药物治疗STS的探索结果,均与培唑帕尼相关,这为抗血管生成药物靶向治疗STS提供了新的方向。【注:培唑帕尼已于2012年获FDA批准治疗晚期化疗进展后的STS(脂肪肉瘤除外),但尚未获CFDA批准】

  ARST1321研究是由美国儿童肿瘤协作组(COG)和NRG肿瘤协作组联合发起,求一个虎威连击新开传奇私服--锐风-荣旨在评估培唑帕尼联合放/化疗在儿童或成人非横纹肌肉瘤(NRSTS)的疗效。该研究自2014年7月开始随机入组,术前治疗方案:A组为是培唑帕尼+放化疗,B组是单纯放化疗。研究设计概括如下图所示:

  第13周评估疗效,A组(42例)可评估的患者为24例,完全病理缓解率(肿瘤细胞坏死≥90%)为58.3%,B组(39例)可评估的患者为18例,完全病理缓解率为22.2%(p=0.02), 该结果证实培唑帕尼+放化疗方案比单纯放疗方案的疗效更显著。基于该结果,研究提前终止患者入组,最终入组患者的组织学亚型以滑膜肉瘤和未分化多形性肉瘤为主。相对于B组单纯放化疗,A组发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少的发生率偏高。

  研究者在总结中指出,对于儿童和成人中/高风险NRSTS患者,在术前放化疗基础上联合培唑帕尼是临床可行方案,可以显著提高病理完全缓解率。患者的长期生存数据期待后续随访结果。此外,儿童和成人全龄段的研究设计为STS未来临床研究的开展提供了借鉴。

  此外,2019 ASCO公布ARST1321研究的剂量探索过程(摘要号:11070),证实了研究中采用的培唑帕尼联合放化疗或单纯放化疗用于NRSTS儿童和成人患者的安全性。另外还公布了ARST1321研究中患者的伤口并发症情况(摘要号:11059),结果显示在术前放化疗基础上联合培唑帕尼,与既往及目前治疗手段相比不增加患者伤口并发症风险。

  一项随机开放的II期临床研究旨在评估在晚期STS患者的治疗中,培唑帕尼+吉西他滨(G+P)方案能否替代吉西他滨+多西他赛(G+T)方案。该研究共入组患90例患者,设计如下图所示:

  研究者在结论中指出,G+P和G+T方案用于STS治疗,患者mPFS接近,不良反应发生率相似,大部分患者需要减少剂量。这提示G+P可以考虑用于不可切除晚期STS患者的二、三线治疗。此外,对于不适用G+T方案或多西他赛不耐受的患者,G+P亦可考虑用作替代方案。

  培唑帕尼治疗恶性孤立性纤维性肿瘤(M-SFT)的研究结果已于2018年发表,此次又公布了培唑替尼(800 mg/d)用于晚期典型性孤立性纤维性瘤(T-SFT)的疗效(摘要号:11038)。该项多中心II期单臂研究共入组34例T-SFT患者,其中24例可评估疗效,研究者评估和中心独立评估部分缓解(PR)分别为25%和 50%,疾病稳定(SD)分别为62%和46%,mPFS分别为18.4个月(6.6-30.1)和9.8个月(7.5-12.2),较M-SFT队列(5.57个月)显著改善。该研究证实与传统化疗相比,培唑帕尼可以改善晚期SFT患者的预后。

  培唑帕尼(400 mg bid)治疗血管肉瘤(AS)的疗效也在此次会议公布(摘要号11039)。该项多中心II期研究从2011.11-2018.12入组患者,共有12例患满足疗效评估,最佳治疗缓解为SD,3个月PFS为54.6%,皮肤疾病和内脏疾病的SD比例分别为25%和8.3%。该研究提示培唑帕尼治疗AS是可行的,尤其可改善皮肤AS患者的治疗结局。

  GEIS30研究是一项II期临床研究,曾证实培唑帕尼对高分化型晚期/转移性脂肪肉瘤(LPS)有一定疗效,而对黏液样/圆细胞脂肪肉瘤则无效。2019 ASCO公布的GEIS30研究的转化研究结果,从入组的患者中寻找与培唑帕尼疗效相关的血浆生物标记物(摘要号:11067)。研究结果显示:在培唑帕尼治疗过程中,患者血清血管生成素(AGO)和BMP9水平降低,粒细胞集落刺激因子水平升高,此外,患者基线的AGO和BMP过表达,说明预后比较差。这提示该生物标记物的研究可能对培唑帕尼用于LPS治疗有指导价值。

  为了提高软组织肉瘤(STS)的局部控制率,595555香港开奖结果135同时也通过这样一种方,降低局部手术后的肿瘤复发风险,新辅助放疗(+/-化疗)被认为是有效的治疗方法。评估新辅助放疗疗效的金标准是降低局部复发,而早期的评估方法则是肿瘤标本的病理缓解率(≥90%的细胞坏死)。靶向治疗往往用于晚期的STS的治疗,但作为外科医生,我们更期待了解其在早期治疗中的作用。新辅助治疗不仅可以预知肿瘤对靶向药物的敏感性,还可以实现肿瘤完整切除后避免患者靶向药物的终身使用。PALETTE研究已证实培唑帕尼(多靶点抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂) 在晚期STS治疗中显示出一定疗效,在ARST1321的II期研究中,作者使用培唑帕尼联合放化疗方案术前治疗儿童和成人、中/高风险的、化疗敏感的非横纹肌肉瘤的软组织肉瘤(NRSTS)。结果得出:在术前放化疗基础上联合培唑帕尼,可以显著提高完全病理缓解率。抗血管生成药物在围手术期应用的安全性是外科医生担心的问题,此项研究为抗血管生成药物在围手术期应用奠定了一定的基础。同时,此研究为靶向药物在STS中的应用开辟了新思路、新方法,我们非常期待局部复发率下降及长期生存获益的结果公布。大多数临床研究仍然关注进展期STS的治疗,但此次靶向药物在早期STS的探索结果比较振奋人心。基于早期STS联合治疗探索,降低远处转移的发生率应该是提高生存获益的有效途径。

  吉西他滨+多西他赛(G+T)作为进展期STS的二线治疗已被应用数年,培唑帕尼在很多肉瘤亚型的治疗中均显示出了较好的疗效。培唑帕尼+吉西他滨(G+P)能否作为G+T的替代方案是NCT01593748研究的主要目的。研究结果表明非脂肪肉瘤型STS患者中G+P和G+T方案的疗效相当,提示G+P可以考虑用于这类患者的二线治疗。此项研究为抗血管生成药物联合化疗治疗STS奠定了基础。

  STS的亚型繁多,生物学行为不尽一致。虽然大部分高度恶性的STS采取相同的药物治疗可有相近的结果,但是仍然有许多亚型或低度恶性STS对现行以AI方案为主的治疗不敏感。培唑帕尼对晚期典型性孤立性纤维性瘤、血管肉瘤及高分化型晚期/转移性脂肪肉瘤的治疗中显现了有效的信号,随着不断深入的研究,有望使这部分化疗不敏感的亚型肿瘤亦可得到有效的药物治疗。

  总之,培唑帕尼在STS的应用研究得到了充分的发展:广度上表现为多种STS亚型的应用探索,深度上表现为新辅助、晚期单药及联合化疗药物的应用研究。无论是深度,还是广度都提示培唑帕尼是STS治疗各个时期不可或缺的药物。

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